Nº 130  Set / Out - 2003

MONITORAÇÃO LABORATORIAL DOS ANTICOAGULANTES ORAIS

O anticoagulante oral de maior utilização no nosso meio é a varfarina (hidroxi-cumarina-femprocumon), a qual tem demonstrado manter o Tempo de Protrombina (TP) razoavelmente estável quando monitorado pela Relação Normalizada Internacional (RNI).

A varfarina diminui a quantidade de vitamina K ativa ao dificultar a sua regeneração. A vitamina K em sua forma ativa, por sua vez, é cofator na reação de carboxilação dos resíduos do ácido glutâmico nos fatores II, VII, IX e X, e também na proteína S e proteína C da coagulação. Como resultado, a terapêutica pela varfarina ao provocar redução da vitamina K ativa, irá ocasionar deficiência na atividade daqueles fatores de coagulação com prolongamento do TP. Os pacientes com leve deficiência de vitamina K podem ter o seu Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado normal.

 Pacientes anticoagulados que vêm se mantendo com os índices de RNI satisfatórios para a sua condição, sem nenhuma alteração na posologia da varfarina podem, inesperadamente, apresentar modificações significativas do RNI, para mais ou para menos. Considerando os riscos para os pacientes decorrentes dessas oscilações da atividade coagulante, adquire grande relevância o conhecimento dos fatores que podem interferir na terapêutica e os mecanismos envolvidos nessa anticoagulação.

FARMACOCINÉTICA

A varfarina administrada por via oral sofre rápida e total absorção gastrointestinal e liga-se fortemente à albumina plasmática. A concentração máxima no sangue ocorre uma hora após a ingestão, porem, em virtude do seu mecanismo de ação, este pico não coincide com o seu efeito farmacológico anticoagulante máximo, o qual ocorre cerca de 48 horas mais tarde. O efeito de uma dose única só começa depois de 12-16 horas e dura 4-5 dias.

A varfarina é metabolizada pelo sistema hepático citocromos P450 e a sua meia vida é da ordem de 40 horas. Como existe uma elevada quantidade de fármacos de uso rotineiro que são metabolizados por essa mesma via, a associação destes, competindo com a varfarina pela mesma via, poderá provocar oscilações importantes na anticoagulação dos pacientes. Assim, tanto a introdução como a suspensão destes fármacos poderá modificar o RNI.

Por outro lado, a indução de diferentes formas de citocromos P450 por uma determinada droga, pode estimular o metabolismo da mesma e também o de outras drogas que sejam susbstrato desse mesmo citocromo. Um exemplo deste evento é a associação de fenobarbital – potente indutor de citocromo P450 – e de varfarina. Quando um paciente é tratado simultaneamente com estas duas drogas, serão necessárias altas doses de varfarina para manter a anticoagulação em níveis adequados, porque o fenobarbital ao induzir o sistema citocromo P450, faz com que a varfarina seja eliminada em uma velocidade mais rápida e tenha a sua efetividade terapêutica reduzida. Problemas clínicos serão criados quando o fenobarbital for removido do esquema de tratamento sem a correspondente diminuição da dose da varfarina. Este exemplo se aplica a uma grande gama de drogas, cujas interferências estão elencadas, em sua maioria, no Manual de Exames de Laboratório do IACS. 

POSOLOGIA

Com uma dose de 10 mg uma vez ao dia, serão necessários 5 a 10 dias (5 meias vidas) para atingir um equilíbrio terapêutico. O ajuste da dose ideal, para induzir a anticoagulação e sem chegar a provocar hemorragias, pode demandar algum tempo, porque o efeito de uma determinada dose só é observado dois dias após a sua administração. Geralmente a dose é ajustada para fornecer um RNI de 2,0 a 3,0, sendo este alvo variável em função da situação clínica.

A posologia deverá levar em conta, também, a existência ou não dos fatores que podem potencializar ou reduzir o efeito anticoagulante da varfarina.

FATORES QUE POTENCIALIZAM O EFEITO ANTICOAGULANTE

Doenças

Hepatopatias que interferem na síntese dos fatores da coagulação. Elevação da taxa metabólica: febre e tireotoxicose.

Drogas

a) Reduzem o catatabolismo hepático da varfarina: cimetidina, imipramina, cotrimaxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina, metronidazol, amiodarona e antifúngicos (azóis).

b) Inibem a função plaquetária: moxalactama, carbenecilina, aspirina.

c) Deslocam a varfarina da albumina aumentando a concentração plasmática da fração livre: alguns anti-inflamatórios não esteróides e hidrato de cloral.

d) Inibem a redução da vitamina K: cefalosporinas.

e) Diminuem a disponibilidade de vitamina K: antibióticos de largo espectro e algumas sulfonamidas, ao deprimir a flora intestinal sintetizadora de vitamina K.

f)  Bebidas alcoólicas: numa primeira fase, ao competir com a varfarina na mesma via metabólica, irão potencializar seus efeitos. A longo prazo o efeito é inverso: o consumidor crônico de álcool ao induzir uma maior atividade do citocromo P450 irá aumentar a eliminação da varfarina e, portanto, serão necessárias maiores doses desta para obter o mesmo efeito.

FATORES QUE REDUZEM O EFEITO ANTICOAGULANTE

Estado fisiológico/doença

Na gravidez por aumento na síntese dos fatores de coagulação, e no hipotireoidismo por redução na degradação desses fatores, irá ocorrer redução na resposta à varfarina.

Drogas/alimentos

Várias drogas reduzem a eficácia da varfarina, exigindo o uso de doses maiores. Se a dose da varfarina não for reduzida por ocasião da interrupção do fármaco que estava interagindo, poderá haver uma anticoagulação excessiva e ocorrência de hemorragias.

a) Vitamina K: oriunda de alimentação parenteral e preparados vitamínicos. Alimentos como couve, couve-flor, espinafre, brócolis, repolho, agrião, aspargo, ervilha, alface, folhas de nabo, chá verde, fígado, abacate e azeite de oliva, devem ter a ingesta padronizada.

b) Drogas que induzem as enzimas P450 hepáticas: rifampicina, carbamazepina, barbitúricos e griseofulvina.

c) Drogas que reduzem a absorção da varfarina: colestiramina, fibras, orlistat e trânsito gastrointestinal acelerado.