Nº 107   Dez - 2000 

TALASSEMIAS 

Distúrbios quantitativos da síntese da hemoglobina 

A hemoglobina consiste de quatro grupos heme (que é idêntico em todas hemoglobinas humanas) e de uma porção protêica (globina) composta por quatro cadeias polipeptídicas. As diferentes estruturas das cadeias polipeptídicas caracterizam os três tipos distintos de hemoglobina que são encontradas no adulto normal:

HbA ( a2 ß2) – A HbA constitue 96-97% da hemoglobina do adulto normal, e sua molécula contém na globina duas cadeias polipeptídicas alfa e duas cadeias beta.

HbF ( a2 g2) – A hemoglobina fetal (HbF)  é composta por duas cadeias alfa e duas gama. É a principal hemoglobina do feto e recém-nascido. No fim do período fetal diminue progressivamente a síntese das cadeias gama, que vão sendo substituídas pelas cadeias beta, de modo que a partir do 1º - 2º ano de vida a HbF corresponde a apenas 2% da hemoglobina total.

HbA₂ ( a2 d2) – Nesta hemoglobina as duas cadeias alfa estão ligadas a duas cadeias delta. A síntese desta cadeia inicia-se tardiamente no estágio fetal e aumenta gradualmente durante o primeiro ano de vida, quando a HbA₂ atinge a porcentagem de 1,5 – 3,5% encontrada no adulto.

As talassemias

As talassemias compreendem um grupo heterogêneo de distúrbios da síntese da hemoglobina caracterizado pela produção alterada das cadeias polipeptídicas da globina, em que o ritmo de produção está diminuído mas a cadeia formada é,  na maioria das vezes, normal.

As talassemias são classificadas de acordo com a cadeia de globina afetada: alfa, beta, gama ou delta.

Talassemia alfa

A síntese da cadeia alfa normal é determinada por quatro gens no cromossoma 16. O distúrbio pode apresentar vários graus de severidade:

A deleção de todos os quatro gens é incompatível com a vida (hydrops fetalis). Por causa da ausência das cadeias alfa a HbA e HbF estão ausentes. Há grande quantidades de Hb Bart (g4) e alguma de HbH (ß4).

A deleção de três gens da alfa-globina resulta na produção de HbH (ß₄), uma hemoglobina instável que pode compreender tanto quanto 30% da hemoglobina total. Os indivíduos afetados tem anemia, alteração ósseas pela eritropoiese acelerada e o sangue periférico mostra anisopoiquilocitose, hipocromia e ponteado basófilo nas hemacias.

A deleção de apenas um ou dois gens permite uma eritropoiese quase normal, com leve anemia hipocrômica microcítica. Esta última condição é freqüentemente confundida com a anemia ferropriva e inapropriadamente tratada como tal.

Hemoglobina Constant Spring

A HbCS  é uma variedade da cadeia alfa com 31 amino ácidos extra. Ela é sintetizada lentamente o que resulta num quadro clínico talassemia símile.         

No estado homozigoto há leve anemia microcítica com 5 a 6% de HbCS , HbA₂ normal, traços de Hb Bart o restante é HbA. Na heterozigose há HbA e HbA₂ normais e 1% de HbCS.

Talassemia beta

A síntese das cadeias beta é controlada por dois gens no cromossoma 11.

Na ausência ou grave redução da produção de cadeias beta, a síntese das cadeias gama permanece alta (HbF elevada) e há um excesso  de cadeias alfa.

Os agregados dessas cadeias alfa (α4) são instáveis e precipitam lesando o eritroblasto  e eritrócito; a remoção desses precipitados e células causa eritropoiese inefetiva e anemia hemolítica grave com marcadas alterações morfológicas nos eritrócitos. Esta é a chamada anemia de Cooley ou talassemia major.Na talassemia minor (heterozigotos) os indivíduos são assintomáticos  ou tem leve anemia hipocrômica microcítica com aumento de HbA₂, HbF normal ou pouco elevada, VCM abaixo de 70fL.

Talassemia delta-beta

No estado homozigoto não há síntese das beta e delta, portanto HbA e HbA₂ estão ausentes. A produção de cadeias gama (HbF) embora aumentada, não é suficiente para balancear totalmente a falta da delta e beta, resultando um quadro clínico de talassemia intermedia.

Os heterozigotos têm talassemia minor com 5 a 20% de HbF e HbA₂ normal.

Sindromes da hemoglobina Lepore

Lepore é uma hemoglobina anormal resultante da fusão do material genético δ β. A cadeia alfa normal está combinada com essa composição das cadeias delta-beta. Diferentes Hb Lepore tem sido descritas dependendo do ponto da fusão delta-beta. Como essa composição delta-beta é sintetizada em um ritmo lento, resulta uma anemia hipocrômica microcitica.

Persistência hereditária da hemoglobina fetal (PHHF)  

Nos homozigotos não há sínteses das cadeias beta nem delta (ausência de HbA e HbA₂) e a HbF=100%. Ao contrário da talassemia delta-beta , na PHHF o aumento da síntese de cadeias gama é suficiente para balancear a síntese das cadeias alfa, e não há sinais clínicos de doença hematológica . Há microcitose e hipocromia sem anemia.

Nos heterozigotos não são encontradas anomalias hematológicas. A HbF=20 a 30%, HbA₂ =1 a 2,1% e o restante e constituído por HbA.

O diagnóstico de laboratório    

Além das talassemias serem muito heterogêneas, com mais de 300 mutantes descritos, elas podem ainda estar associadas a hemoglobinopatias  devidas a defeitos estruturais das cadeias da globina, como por exemplo a HbS (anemia falciforme), sendo que estas, pelo seu lado, contam com aproximadamente 750 outros mutantes descritos. Desta forma, a identificação exata da hemoglobinopatia pode se tornar uma tarefa muito complexa e altamente custosa.

Os métodos rotineiramente disponíveis para a investigação das hemoglobinopatias incluem: parâmetros do eritrograma, morfologia eritrocitária, pesquisa de corpúsculos de Heinz (Hb instáveis), teste de solubilidade e de falcização (HbS) dosagem de HbF, dosagem de HbA₂, eletroforese  em acetato de celulose pH alcalino e em gel de amido pH ácido.

Esses testes citados nem sempre permitem a caracterização de uma hemoglobina anormal e haverá necessidade de encaminhar o sangue ao Laboratório de Referência de Hemoglobinas para outras análises como a eletroforese das cadeias de globina, focalização isoelétrica, cromatografia líquida de alta pressão e análise do DNA.